Soul Eater se desarrolla principalmente alrededor de estudiantes clasificados como meisters en la Escuela Vocacional de Armas y Meisters de Shinigami Shinigami Buki Shokunin Senmon o Shibusen para abreviar, localizado en la ciudad ficticia "Death City". La escuela es dirigida por Shinigami, el dios de la muerte en persona, como un centro de entrenamiento para armas y los portadores humanos de esas armas, los meisters. Cada maestro por lo menos tiene un arma demoníaca compañera la cual tiene dos formas a la vez: una forma humana y una forma de arma. El Shinigami creó la escuela como una organización que hace respetar la paz para prevenir el renacimiento del "kishin" el malvado dios demonio que casi lo destruyó todo al sumergir el mundo en el caos. Las almas humanas que se han vuelto malignas al desviarse del camino de los humanos tienen un alto riesgo de convertirse en kishin, así que los humanos malvados son constantemente cazados y asesinados por los estudiantes entrenados en el Shibusen. El principal objetivo de los estudiantes y sus armas es conseguir que sus armas derroten y absorban las almas de noventa y nueve humanos malvados y una bruja, lo que incrementará dramáticamente el poder de dicha arma y así ser capaz de ser usada por shinigami Para asegurar que esto sea realizado oportunamente, todos los estudiantes y sus armas asisten a clases regularmente y se les dan tareas o lecciones suplementarias para fomentar su entrenamiento. Los meisters tienen un sistema de calificaciobes que va de una a tres estrellas las cuales usualmente miden la energía de su alma. Es importante que el meister y su arma puedan sintonizar su "onda de alma" para llevar a cabo ataques de alto nivel y conseguir el poder máximo del arma.

Es la primera saga, que se centra más en la rivalidad entre Shinku y Suigintou, ambas Rozen Maidens.
Sakurada Jun, un joven de temperamento fuerte, adicto a comprar por la Internet y aislado del mundo por un trauma colegial recibió un día una carta que le ofrecía un objeto sumamente misterioso. Jun lo firmó sin dudas, como siempre que compraba algo online que devolvería pronto, al instante una gran caja con el detalle de una rosa en dorado apareció en su habitación. Dentro de esta caja había una hermosa y bien elaborada muñeca, al lado de una manecilla dorada. Jun inspeccionó la muñeca detenidamente y decidió darle cuerda. Inmediatamente, la muñeca cobra vida y de forma prepotente, ordena al joven que la suelte. Aún conmocionado, Jun observa a la muñeca presentarse como Shinku, la quinta Rozen Maiden, y su conmoción aumenta cuando un payaso en plan de asesino irrumpe en su habitación. Shinku le dice a Jun que ella lo ayudará sólo si el besa su anillo de rosa, aceptando ser su sirviente y dándole libertad de tomar su energía para pelear. Con disgusto, pero sin opción, Jun obedece a Shinku y se convierte en su medium, iniciando su aventura con ella, acompañándola (y sirviéndola) en batallas, conociendo a las otras Rozen Maiden y tomando las riendas de su destino nuevamente.

La historia se centra en un muchacho de 14 años llamado Daisuke Niwa , que en el primer episodio trata de decirle a Risa Harada que le gusta. Sin embargo, no es capaz de decírselo. Esa misma tarde, sufre una transformación, convirtiéndose en el legendario ladrón Kaitou Dark. Su madre, Emiko Niwa, le explica que los genes de los varones en la familia Niwa reaccionan al sentimiento del amor haciendo que se transforme en el ladrón Dark. También le explica que, para liberarse de dicha transformación, debe de robar obras de arte de la familia Hikari porque, en una de ellas, se encuentra la clave para liberarse del alma de Dark. Al igual que le pasa a Daisuke, Dark también se transforma al ver a Risa Harada que le recuerda a su único amor Rika Harada, la abuela de las gemelas Harada. Risa tiene una hermana gemela, llamada Riku, la cual, durante el anime, se da cuenta que le gusta Daisuke. A pesar de todo, Daisuke se verá en un gran problema al descubrir que en su escuela hay otro chico, cuyo nombre es Satoshi Hiwatari, perteneciente a la familia Hikari, la cual ha heredado los poderes de Krad, la antítesis de Dark. Él sera un amigo para Daisuke y un enemigo transformado en Krad.